Studi Absorbsi Obat

Pengantar

Untuk dapat memberikan efek, suatu obat harus berada di tempat aksinya dan darah adalah satu – satunya “alat transpotasi” yang dapat menghantarkan obat ke tempat aksinya tersebut. Maka adalah hal yang logis jika profil obat di dalam darah akan sangat mempengaruhi profil intensitas efek obat. Sedangkan untuk utuk mencapai peredaran darah, suatu obat harus mengalami serangkaian proses absorbsi yang umumnya terdiri atas disintegrasi, disolusi dan permeasi. Oleh karenanya, studi tentang absorbsi obat sangat penting untuk dapat memprediksi profil intensitas efeknya.

Setiap proses absorbsi memiliki suatu rate limiting step atau fase yang paling dominan. Rate limiting step ini bisa berupa fase disintegrasi, disolusi, permeasi maupun gabungan dari fase – fase tersebut tergantung fase mana yang memakan waktu paling lama. Rate limiting step ini ditentukan oleh dua faktor utama; yaitu sifat fisiko kimia suatu obat dan faktor formulasi.

Sifat fisikokimia yang dimaksud adalah yang terkait dengan klasifikasi obat tersebut dalam BCS (Biopharmaceutical Classification System). Obat – oobat yang termasuk dalam BCS kelas I (high solubility dan high permeation) seperti metoprolol, antipirin, dan L – DOPA rate limiting step-nya ditentukan oleh kecepatan pengosongan lambung. Sedangkan kecepatan pengosongan lambung sendiri dipengaruhi oleh Janis makanan, ukuran molekul obat, posisi tubuh, dan lain sebagainya. Adapun obat – obat yang terkategori dalam BCS kelas II (high permeability tetapi low solubility) seperti naproxen, carbamazepin, dan sebagian besar obat lainnya, rate limiting step ditentukan oleh proses disolusi. Biasanya masalah yang timbul dalam obat – obat BCS Kelas II ini dapat diatasi dengan pemberian kosolven dalam formulasinya untuk mempercepat proses disolusi. Obat – obat yang terkategori dalam BCS kelas III (low permeability tetapi high solubility) seperti atenolol, terbutaline, dan enalaprilat, maka rate limitng stepnya merupakan fase permeasi. Masalah yang timbul pada obat – obat BCS Kelas III dapat diminimalisasi dengan penambahan enhancer dalam formulasinya untuk membantu proses permeasi ke sirkulasi sistemik. Sedangkan obat – obat yang terkategori dalam BCS Kelas IV (low permeability dan low solubility) seperti furosemide dan hydrochlortiazide rate limiting step-nya berbeda pada tiap kasus sehingga solusinya pun berbeda kasus per kasus.

Suatu obat dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan konvensional (rapid release) maupun dalam sediaan lepas terkontrol (sistem matriks, pelepasan tertunda, maupun pelepasan tertarget). Faktor formulasi ini dapat mempengaruhi proses disolusi maupun proses permeasi yang pada gilirannya akan mempengaruhi keseluruhan proses absorbsi, bahkan mempengaruhi profil bioavailabilitasnya dalam darah maupun tempat aksinya.

Metode Studi Absorbsi

Studi absorbsi dapat dilakukan baik dengan uji in vivo, in vitro, maupun in situ tergantung pada kondisi mana yang mungkin dilakukan dan paling menggambarkan proses absorbsi sebenarnya ketika obat dikonsumsi oleh pasien.

Uji In Vivo biasa dilakukan dengan uji farmakokinetika dan uji intubasi in vivo. Dalam uji farmakokinetika dilakukan penentuan kadar obat dalam plasma / serum / whole blood setelah pemberian sediaan obat pada dosis tertentu sesuai dengan rute pemberian yang sama seperti rute pemberian pada pasien sebenarnya. Pengukuran ini akan menghasilkan profil kadar obat dalam plasma / serum / whole blood yang dapat digunakan untuk memprediksi kinetika / orde proses absorbsi, kecepatan absorbsi, klirens, kecepatan eliminasi, serta volume distribusi. Salah satu yang perlu diperhatikan adalah terkait jumlah dan waktu sampling. Sampling pertama harus dilakukan sebum t ½ obat terlewati serta dilakukan minimal 3 kali sampling pada tiap fase (absorbsi, distribusi, dan eliminasi). Subjek uji untuk uji farmakokinetika ini dapat berupa hewan uji (mencit, tikus, kelinci, marmut dll tergantung pada kimripan fungsi fisiologisnya dengan manusia) atau manusia sehat maupun pasien. Namun penggunaan hewan uji lebih sering digunakan daripada manusia. Kalau pun terpaksa menggunakan manusia, biasanya lebih dipilih manusia sehat daripada pasien dengan pertimbangan kemanusiaan, etik, dsb. Uji farmakokinetika ini umumnya dilakukan pada kondisi puasa dengan tujuan untuk meminimalisasi adanya pengaruh makanan terhadap proses absorbsi dan proses farmakokinetika. Data dari uji farmakokinetika ini dapat dianalisis dengan metode residual, metode Wagner – Nelson (berdasarkan persen obat tak terabsorbsi versus waktu), Metode Loo – Riegelman (untuk absorbsi obat dengan 2 – kompartemen), Modelling and Curve Fitting, serta Metode data urine.

Metode Uji In Vitro merupakan metode uji absorbsi obat yang dilakukan di luar tubuh makhlik hidup, dapat menggunakan organ terisolasi maupun lainnya. Uji in vitro ini terdiri atas beberapa jenis: uji permeasi (uji difusi, metode usus terbalik, maupun caco -2 cell monolayer), uji disolusi, maupun uji disintegrasi.

Metode Uji Ins Situ merupakan suatu metode uji yang dilakukan dalam organ target tertentu yang masih berada dalam sistem organisme hidup. Bedanya dengan uji in vivo adalah karena pada uji in situ organ target tersebut diusahakan tidak dipengaruhi oleh organ lain sehingga profil obat yang diamati hanya berdasarkan pada proses yang terjadi pada organ tersebut tanpa dipengaruhi oleh proses yang terjadi pada organ lainnya. Sedangkan bedanya dengan uji in vitro adalah organ pada uji in situ masih menyatu dengan sistem organisme hidup, masih mendapat supply darah, dan supply oksigen.

Keuntungan dan Kerugian Beberapa Metode Uji Absorbsi

Uji Permeasi dengan Usus Terisolasi

Syaratnya membrane tetap terjaga viabilitasnya selama proses uji sehingga dapat diperoleh reprodusibilitas dan validitas eksperimen yang baik.
Keuntungan:
• Dapat digunakan sebagai prediksi transport in vivo
• Mengurangi kebutuhan studi in vivo dengan hewan dan manusia
• Bekerja langsung pada organ utuh tempat fungsi sel – sel fisiologis berada

Kerugian:
• Harus dilakukan dengan cepat karena viabulitas organ hanya bertahan beberapa jam saja
• Jumlah obat terabsorbsi yang terkur jauh lebih kecil dari pada jumlah obat terabsorbsi yang sesungguhnya jika dikonsumsi pasien karena ketebalan usus jauh lebih besar daripada ketebalan membrane in vivo

Uji Permeasi Usus Terbalik

Biasanya menggunakan usus halus tikus untuk emnentukan parameter kinetic transport secara reliable dan reprodusibel. Metode ini mutlak memerlukan oksigenasi jaringan usus untuk menjaga viabilitas jaringan yang hanya bertahan maksimal selama 2 jam. Awalnya, studi ini hanya digunakan untuk mempelajari transport makro molekul dan liposom namun sekarang telah dikembangkan unyim studi transport paraseluler obat – obat yang bersifat hidrifil serta mempelajari pengaruh enhancer dalam absorbsi obat.

Keuntungan metode ini adalah karena dapat digunakan untuk menentukan transport pada berbagai segmen usus halus, sebagai studi pendahuluan obat untuk transport pada kolon, dan untuk mengestimasi level first pass metabolism obat pada sel epithelial usus. Sedangkan kerugiannya adalah karena keberadaan muscularis mucosa menyebabkan obat bergerak dari lumen ke lamina propria dan menembus muscularis mucosa sehingga menyebabkan obat – obat tertentu dapat terikat dengannya dan menyebabkan transport yang terukur lebih rendah dari yang seharusnya.

Uji dengan Caco-2 Monolayer

Caco-2 monolayer merupakan selapis sel yang diperoleh dari kultur sel human colon carcinoma yang mempunyai karakteristik sangat mirip dengan sel absorbtif pada epitel usus sehingga merupakan metode uji permeasi in vitro yang paling ideal. Belakangan ini, uji caco-2 monolayer menjadi sangat penting dalam proses skrining terhadap potensi obat untuk penghantaran per oral.

Kerugian: mahal

Yogyakarta, 6 Safar 1432 H
Monday, January 10, 2011
8.55 a.m.

Haafizhah Kurniasih
Diadaptasi dari materi kuliah Biofarmasetika dari Dr. Akhmad Kharis Nugroho., Apt. (sebuah persiapan menghadapi UAS hari ini).

About these ads

7 thoughts on “Studi Absorbsi Obat

  1. sy mau tanya, batasan pengertian ttg difusi, permeasi, disolusi itu apa ya.? apakah difusi dan permeasi dapat dipandang sbg hal yg sama atau berbeda ??

    mengenai hal ini, sy sedang melakukan penelitian ttg uji mukoadhesif dr tablet guaifenesin.. perlu kah ada uji difusi dan permeasi nya.?

    terima kasih..mohon dijelaskan :)

    • Sejauh yang saya pahami, difusi, permeasi, dan disolusi adalah tiga istilah yang berbeda satu sama lain.
      Difusi: merupakan proses [erpindahan zat dari daerah berkonsentrasi tinggi menuju daerah lain di sebelahnya yang konsentrasinya lebih rendah. Satu-satunya driving force dalam difusi biasanya adalah gradien konsentrasi (kecuali pada difusi terfasilitasi, itu beda pembahasan). Selama ini yang saya ketahui istilah difusi lebih sering digunakan dalam studi in vitro, itu pun yang tidak melibatkan organ / jaringan hidup. Sedangkan pada uji in vivo atau in vitro yang melibatkan jaringan hidup, istilah yang sering dipakai adalah “permeasi” atau “absorbsi”. (Itu yang saya tau lho, Mba… Ada pun yang saya tidak tahu, ya… ALLAHu A’lam… Mungkin juga saya yang kurang banyak baca jurnal dan text book… Hehehe… Maaf…)

      Permeasi: Sebagian ahli menyamakan antara permeasai dan absorbsi. Sementara sebagian ahli yang lain membedakan absorbsi dan permeasi. Menurut mereka, permeasi merupakan bagian dari absorbsi. Jadi, absorbsi itu meliputi disintegrasi, disolusi, dan permeasi (menurut mereka). Terserah Mba mau mengambil definisi yang mana.
      Meskipun para ahli berbeda pendapat apakah absorbsi = permeasi atau tidak, tetapi mereka sepakat bahwa permeasi adalah proses berpindahnya obat dari tempat disolusinya (misal saluran cerna atau permukaan kulit) menuju sirkulasi sistemik.

      Disolusi: adalah peristiwa terlepasnya bahan obat (zat aktif) dari bahan pembawanya menuju lingkungan (exp saluran cerna, dll).

      Terkait perlu atau tidaknya uji difusi dan uji permeasi untuk tablet penelitian Mba, saya rasa Mba jauh lebih mengetahui jawabannya. Jujur saja, saya belum pernah melakukan penelitian tentang itu. Tulisan di atas juga karena saya mau Ujian Akhir Semester aja jadinya saya nulis begitu. Sekalian belajar…

      Lagi – lagi, sejauh yang saya ketahui, semua sediaan padat per oral harus melalui uji disolusi baik untuk tujuan pengobatan sistemik (diedarkan melalui darah) atau pun tidak. Sedangkan uji permeasi (masih menurut yang saya ketahui) hanya diperlukan untuk obat – obat yang ditujukan untuk aksi sistemik.
      Begitu, Mba…
      Mohon maaf jawabannya seadanya dan mungkin jauh dari kata memuaskan karena memang ilmu saya masih sangat terbatas, ditambah lagi saya jawab seingat saya saja, belum sempat buka2 referensi…
      Hehehe…
      Maaf ya Mba… :-)

  2. saya mau tanya nih mb, tentang di pokok bahasan uji permeasi usus terbalik, anda menuliskan bahwa diperlukanny aliran oksigen karena untuk menjaga viabilitas jaringan, maksudnya seperti apa ya?? hehehe.. saya masih belum paham.. makasiiiiiiiiiiiiiiih..

    • Mba Melly…
      Terima kasih atas kunjungan dan pertanyaannya…
      Saya akan mencoba menjawab tapi tidak secara langsung ya…
      Kira2, apa tujuan uji permeasi usus terbalik?
      Ya, ingin mempelajari proses permeasi (atau sebagian ahli menyebutnya absorbsi) pada usus organisme ketika masih hidup secara langsung.
      Ketika organisme masih hidup, jaringannya juga masih hidup (viable, masih berfungsi secara normal). Salah satu faktor yang mendukung viabilitas jaringan adalah karena adanya supply Oksigen pada jaringan tersebut ketika organisme masih hidup.
      Maka, ketika kita ingin mempelajari proses permeasi melalui organ terisolasi, kita harus mempertahankan viabilitasnya dengan cara tetap memberikan supply oksigen. Para ahli telah meneliti bahwa viabilitas sel/jaringan/organ dapat dipertahankan selama beberapa jam (kalau tidak salah 2 jam. Sekali lagi, kalau tidak salah! Silakan check di referensi) sejak diisolasi dari organisme jika diberi supply oksigen. Begitu…
      Semoga dapat memberi sedikit pencerahan…

  3. oke mb fifii ..
    sudah sangat jelas sekali dan sekarang saya paham.. hehehe..
    oya,saya mau tanya lagi nih, ya maish seputar masalah yang kita bahas di atas.. hihi..
    besok saya praktek mengenai absorpsi in vitro dan menggunakan usus tikus.. nah, usus tepat dibawah lambung dipotong sepanjang 15 cm, dan kemudian 20 cm lagi ( setelah yang 15 cm dipotong ) dipotong lagi serta dibagi menjadi 2, masing2 10 cm, ada yang sebagai sampel dan ada yang sebagai kontrol. hmm. kira kira kenapa yaa??.. makasiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiih

    • Mba Melly mahasiswi Farmasi UGM ya?
      Ketemu di darat aja yuuk…
      Hehehe…

      Jawaban singkatnya:
      Usus yang dipakai adalah adalah yang berada 15 cm di bawah lambung karena untuk menghindari pengaruh asam lambung.
      Kenapa harus ada kontrol adalah untuk mengontrol. Lho?! Hehehe… Maksudnya untuk memastikan bawa absorbansi yang terukur adalah memang benar2 absorbansi sampel obat, bukan absorbansi senyawa2 lain yang secara alami memang ada di usus.
      Begitu, kira2 jawaban ringkasnya…

      Kalau memang mahasiswi Farmasi UGM, ketemu di darat saja ya…
      Saya FSI 2008.

Bagaimana Pendapat Anda?

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s