Sistem Penghantaran Obat

Istilah “Sistem Penghantaran Obat” (SPO) atau Drug Delivery System pada dasarnya adalah istilah yang menggambarkan bagaimana suatu obat dapat sampai ke tempat target aksinya. Istilah ini juga sering dipertukarkan dengan drug product (produk obat) dan dosage form. Hanya saja, istilah SPO memiliki konsep yang lebih comprehensive yang meliputi: formulasi obat, interaksi yang mungkin terjadi antara obat yang satu dengan obat yang lainnya, matriks, container, dan pasien.

Ketika membahas tentang SPO, maka hal terpenting yang hendak dicapai adalah terwujudnya suatu sediaan obat yang ideal atau setidaknya mendekati ideal yaitu sediaan obat yang:
1. Cukup diberikan satu kali saja selama masa terapi
2. Langsung dapat didistribusikan ke tempat aksinya dan memiliki adverse effect yang seminimal mungkin
Untuk mencapai tujuan tersebut, obat didesain sedemikian rupa dengan mempertimbangkan banyak faktor seperti farmakokinetik, farmakodinamik, kenyamanan pasien, dsb. Bredasarkan pertimbangan – pertimbangan tersebut, barulah diputuskan apakah suatu obat cocok diformulasikan sebagai sediaan obat konvensional atau harus diformulasikan menjadi sediaan obat termodifikasi (modified – release drug product).

Sebenarnya, perbedaan utama antara Conventional Drug Product dengan Modified–Release (MR) Drug Product terletak pada kapan sediaan obat harus melepaskan obatnya. Conventional Drug Product akan melepaskan obatnya segera setelah obat dikonumsi (oleh karenanya sering disebut sebagai sediaan Immediate Release, IR), baik itu dikonsumsi secara per oral maupun melalui jalur administrasi yang lain, sedangkan MR sebaliknya. Dia didesain untuk tidak segera melepaskan obatnya setelah dikonsumsi. Penundaan ini bisa berdasarkan waktu (aspek temporal) atau tempat absorbsi (aspek spasial). Baik MR temporal maupun MR spasial keduanya bertujuan untuk mendapatkan profil kadar obat dalam plasma yang optimal.

MR dapat diberikan melalui jalur pemberian mana pun baik melalui oral, maupun paranteral seperti implant (susuk KB), liposom, beberapa sediaan transdermal, dll. Namun, MR oral lebih banyak berkembang dan lebih sering digunakan. Oleh karenanya, dalam tulisan singkat ini akan lebih banyak bercerita tentang MR oral. Beberapa model MR oral yang beredar di pasaran antara lain:
1. Delayed Release (DR). Misalnya menggunakan teknik enteric coating
2. Site specific release. Dilepaskan ketika sediaan obat mencapai lokasi tertentu dari GI tract. Misalanya desain sediaan obat yang ditujukan untuk dilepaskan di kolon, dsb
3. Extended Release (ER). Istilah ini juga sering dipertukarkan dengan Prolonged Release, Sustained Release (SR), dan Controlled Release (CR).
4. Programmed Release.

Sebelum membahas lebih jauh terkait macam dan formulasi MR, mungkin lebih baik jika kita memulainya dengan membahas apa pentingnya suatu obat diformulasikan ke dalam bentuk MR. Beberapa keuntungan yang dapat diperoleh dari MR antara lain:
1. Mengurangi frekuensi pemakaian obat. Bayangkan saja jika seorang pasien harus mengkonsumsi suatu obat tiap 2 jam sekali. Betapa repotnya dia.
2. Meningkatkan patient convenience dan patient compliance yang pada gilirannya diharapkan dapat memperbesar peluang tercapainya target terapi. Sebenarnya patient convenience dan patient compliance merupakan salah satu efek dari berkurangnya frekuensi pemakaian obat.
3. Menghindari pemakaian obat pada saat–saat yang “merepotkan” atau saat–saat yang mungkin dilupakan oleh pasien, misalnya pada malam hari
4. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah
5. Mengkondisikan agar efek obat lebih uniform
6. Mengurangi risiko iritasi saluran cerna
7. Mengurangi efek samping

Namun, sediaan MR bukan berarti tanpa cela. MR juga memiliki banyak keterbatasan, antara lain:
1. Biaya. Formulasi MR merupakan formulasi yang mempergunakan teknologi yang relatif lebih canggih daripada teknologi yang biasa digunakan untuk IR sehingga wajar jika biaya yang diperlukan pun lebih mahal.
2. IVIVC seringkali jelek. Sulit sekali mendesain sistem in vitro yang dapat menggambarkan perubahan keadaan in vivo dari satu segmen GIT ke segmen GIT yang lain sehingga wajar jika IVIVC untuk MR seringkali tidak sebaik yang diharapkan.
3. Dose dumping. Ini adalah masalah utama dalam formulasi MR. Sebagai ilustrasi (semoga dapat menggambarkan): Obat yang diformulasikan dalam MR selalu diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada dosis satu kali minum. Mungkin dosis yang seharusnya diberikan beberapa kali dalam sehari hanya diberikan satu kali (tentu dalam jumlah total yang sama) kemudian diharapkan dapat terlepas sedikit demi sedikit sehingga efeknya sama seperti jika mengkonsumsi obat tersebut secara bertahap (beberapa kali sehari) secara patuh. Keadaan ini mirip dengan keadaan bak penampungan air yang besar yang airnya dikeluarkan sedikit demi sedikit melalui kran. Suatu ketika, kran itu bisa jebol dan jika jebol, maka seluruh isi dari bak penampungan air itu akan keluar. Jika hal ini terjadi pada sediaan MR, maka risiko “over dose” itu sangat besar.
4. Mengurangi fleksibilitas pemberian obat. Kalau pada IR, tablet bisa digerus atau dilarutkan pada minuman favorite sebelum diminum, kapsul juga bisa dibuka dan dicampurkan pada bubur misalnya. Maka, pada MR tidak bisa dilakukan seperti itu. MR harus dikonsumsi secara utuh.
5. Meningkatkan kemungkinan first pass effect
6. Umumnya bioavailabilitas MR kurang baik
7. Efektivitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi oleh GI residence time.

Setelah mempertimbangkan keuntungan dan kerugian formulasi MR dan memutuskan untuk memformulasikan suatu obat ke dalam sediaan MR, maka aspek apa saja yang harus diperhatikan untuk membuat formulasi sediaan MR yang tepat?

Idealnya, suatu sediaan MR akan melepaskan obatnya mengikuti orde 0 (nol) atau dalam debit yang sama dari waktu ke waktu. Lebih jauh lagi diharapkan sediaan MR dapat melepaskan obat dalam jumlah yang sama seperti jumlah obat yang telah tereliminasi (baik melalui distribusi, metabolisme, maupun ekskresi) sehingga jumlah obat yang ada di dalam darah senantiasa konstan. Dengan demikian, harapannya efek yang diberikan akan selalu sama dari waktu ke waktu. Namun seringkali dalam melepaskan obatnya MR tidak mengikuti orde 0 karena ada banyak peristiwa yang tak terprediksikan yang terjadi dalam GIT (seperti yang telah diungkapkan di atas bahwa sulit sekali mendesain keadaan in vitro yang menggambarkan berbagai perubahan yang terjadi dari segmen GIT satu yang segmen yang lain sehingga nasib MR dalam GIT relatif sulit diprediksi).

Selain itu, formulasi MR juga harus mempertimbangkan aspek fisikokimia obat yang akan diformulasikan. Misalnya kelarutan, dll. Perlu juga diperhatikan terkait t ½ eliminasi, dosis, indeks terapi, BCS, dsb. Terkait dengan kriteria – kriteria tersebut, beberapa obat dengan sifat – sifat berikut tidak cocok untuk dibuat dalam sediaan MR:
1. Sediaan dengan waktu paro eliminasi yang pendek (kurang dari 4 jam). Jiak suatu obat yang mempunyai t ½ eliminasi pendek ingin diformulasikan dalam bentuk MR, maka dosis yang diberikan harus cukup besar. Masalah timbul jika ternyata dia memiliki therapeutic range yang sempit.
2. Sediaan obat dengan waktu paro yang panjang ( lebih dari 20 jam). Obat dengan waktu paro panjang biasanya juga memiliki interval konsumsi yang relatif panjang, sehingga untuk apa dibuat MR? Toh dengan sediaan konvensional pun tidak terlalu merepotkan pasien.
3. Indeks terapi sempit. Waspada dose dumping!
4. Absorbsi rendah. Ingat aturan 5 (rule of five). Silakan buka lagi buku – buku Biofarmasetika
5. Absorbsi secara aktif
6. Kelarutan rendah
7. First Pass Effect yang Ekstensif

Yogyakarta, 8 Jumadil Awwal 1432 H
Sunday, April 10, 2011
10.30 p.m.

Mempersiapkan UTS…
Haafizhah Kurniasih

Jenis2 dan formulasi MR ditulis kapan2 aja deh ya… Kalau sempat. Syukur2 nanti bisa disempurnakan kalau sudah jadi dosen. Hehehe… Aaaaamiin…
Mohon doanya ya…